GIẢI THÍCH CÁC BIẾN ĐỔI CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM - LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 1

Đái tháo đường type 1 có đặc điểm là tụy sản xuất không đủ insulin, do quá trình tự miễn (quá mẫn loại IV), các tế bào lympho T của cơ thể tấn công tế bào beta đảo tụy. Khi insulin giảm hoặc không tiết ra nữa, khiến glucose không vào được tế bào và tăng cao trong máu.

Khoảng 50% người đái tháo đường type 1 có liên quan tới bất thường gene mã hóa phân tử MHC (major histocompatibility complex), chúng là các phân tử kháng nguyên bạch cầu người HLA (human leukocytes antigen). Có hai loại MHC, đó là MHC lớp I và MHC lớp II. Các phân tử MHC có vai trò nhận biết các kháng nguyên lạ, các protein bất thường, rồi trình diện chúng lên bề mặt tế bào (lympho T, lympho B, đại thực bào). Bệnh đái tháo đường type 1 gặp bất thường về gene mã hóa phân tử MHC lớp II (thường là 2 allel HLA-DR3 và HLA-DR4), các phân tử MHC lớp II gắn với tế bào beta đảo tụy (coi tế bào beta đảo tụy như yếu tố lạ), hoạt hóa tế bào lympho T-CD4, từ đó phá hủy tế bào beta.

Bệnh nhân nhân đái tháo đường type 1 có bất thường về gene HLA-DR3 và HLA-DR4, thường khởi phát bệnh từ lúc trẻ với 4 triệu chứng lâm sàng điển hình là: ăn nhiều, gầy nhiều, uống nhiều và tiểu nhiều.

Mặc dù có nhiều glucose trong máu, nhưng chúng lại không vào được các tế bào (mô cơ, mô mỡ), khiến các tế bào luôn ở tình trạng thiếu năng lượng (năng lượng trong tế bào chủ yếu từ chuyển hóa glucose). Để đáp ứng với tình trạng thiếu năng lượng, mô mỡ và mô cơ bắt đầu phân giải lipid và protein để tạo năng lượng. Cơ chế tạo năng lượng thay thế này làm bệnh nhân giảm cân nhanh chóng, khiến bệnh nhân gầy nhiều. Do nhu cầu năng lượng tăng lên, khiến bệnh nhân luôn có cảm giác đói và ăn nhiều.

Khi glucose trong máu cao, đi tới thận sẽ vượt quá ngưỡng tái hấp thu của ống lượn gần (~10 mmol/L), một số glucose không được tái hấp thu sẽ xuất hiện trong nước tiểu. Vì glucose làm tăng áp lực thẩm thấu trong ống thận, nên nước có xu hướng đi vào ống thận, do đó làm tăng lượng nước tiểu, làm bệnh nhân tiểu nhiều. Vì bệnh nhân đi tiểu nhiều nên có tình trạng mất nước, làm họ luôn cảm thấy khát và uống nhiều nước.

Một biến chứng nguy hiểm trong bệnh đái tháo đường type 1 là tình trạng nhiễm toan ketone (DKA, diabetic ketoacidosis). Cơ chế của DKA liên quan tới sự tăng phân giải lipid của mô mỡ. Khi phân giải lipid tạo ra các acid béo tự do, các acid béo tự do trở về gan, được gan chuyển thành thể ketone (gồm acetoacetic acid, β-hydroxybutyric acid và acetone). Các thể ketone này đi vào máu tới các tế bào để tạo năng lượng. Tuy nhiên, khi lượng ketone tạo ra nhiều, làm cho máu trở nên acid (pH máu giảm), gây ra tình trạng nhiễm toan ketone. Khi pH máu giảm, cơ thể dùng hệ đệm bicarbonate (HCO−3/H2CO3) để trung hòa acid, HCO−3 sẽ phản ứng với H+ của acid để tạo thành H2O và CO2, rồi được thở ra ngoài. Khi pH <7.2 bệnh nhân có kiểu thở sâu và nhanh, được gọi kiểu thở Kussmaul, nhằm làm giảm acid trong máu bằng cách cố gắng đẩy nhiều khí CO2 ra ngoài. Vì trung hòa lượng lớn H+ trong máu, khiến lượng HCO−3 trong máu giảm đi. Các thể ketone như acetoacetic acid, β-hydroxybutyric acid có thể thoái giáng thành acetone dạng khí, thấm vào phổi và thở ra ngoài, làm cho hơi thở bệnh nhân có mùi trái cây chín (fruity breath). Cần chú ý rằng, sau điều trị DKA lẽ ra nồng độ ketone trong huyết thanh và nước tiểu phải giảm xuống, nhưng một số trường hợp kết quả xét nghiệm lại tăng lên. Sự tăng giả tạo này là do hạn chế của phương pháp xét nghiệm ketone trong máu và nước tiểu sử dụng nitroprusside. Nitroprusside chỉ có thể phát hiện được acetoacetate mà không phát hiện được β-hydroxybutyrate. (xem lại chương 1) Khi chưa điều trị DKA, sự thoái hóa acid béo trong gan sẽ tạo ra lượng lớn NADH, bởi vậy sẽ có nhiều β-hydroxybutyrate hình thành hơn là acetoacetate (xem sự chuyển đổi ketone ở hình trên), do vậy khi xét nghiệm ketone bằng phương pháp nitroprusside sẽ thấp. Khi điều trị DKA bằng insulin, glucose có thể vào trong tế bào, do vậy quá trình thoái hóa acid béo giảm xuống, và phản ứng oxy hóa khử glucose trong gan sẽ tạo ra acetoacetate nhiều hơn. Mặc dù lượng ketone tạo ra trong gan giảm đi sau điều trị insulin, nhưng thành phần acetoacetate lại tăng lên, điều này dẫn tới tăng nồng độ ketone trong máu sau điều trị khi xét nghiệm bằng phương pháp nitroprusside. Chú ý rằng, chỉ khi xét nghiệm ketone bằng phương pháp nitroprusside mới gặp điều nghịch lý này. Khi máu trở nên acid, có nghĩa là trong máu chứa nhiều H+, để làm giảm H+ trong máu, H+ sẽ được vận chuyển vào trong tế bào, khi một H+ được đưa vào tế bào thì sẽ có một K+ từ tế bào đi ra gian bào và làm tăng K+ trong máu (bình thường K+ trong máu thấp, chỉ từ 3.5 – 5 mmol/L). Cần chú ý rằng, insulin ngoài vai trò hoạt hóa kênh vận chuyển glucose vào trong tế bào, insulin còn có vai trò hoạt hóa bơm Na+/K+ ATPase trên màng tế bào, để bơm K+ vào trong tế bào và Na+ ra ngoài tế bào. Do vậy, khi K+ ở ngoài tế bào đang cao, nhưng vì thiếu insulin nên bơm Na+/K+ ATPase không đưa K+ vào trong tế bào được, kết quả làm K+ trong máu cao (hyperkalemia). Do có quá nhiều K+ trong máu dẫn đến chúng được bài tiết nhiều ra nước tiểu, sau một thời gian mất qua nước tiểu, tổng lượng K+ trong tế bào và K+ trong máu sẽ giảm. Giai đoạn đầu, việc tăng K+ và giảm HCO−3 trong máu khiến khoảng trống anion tăng lên. Khoảng trống anion (anion gap) là sự chênh lệch nồng độ của các ion dương (Na+, K+) và ion âm (Cl-, HCO−3). Khoảng trống anion = (Na+ K) – (Cl + HCO3) Trong DKA, tổng lượng Na+ trong cơ thể giảm xuống do mất qua nước tiểu. Sự tăng nồng độ glucose trong máu dẫn tới tăng áp suất thẩm thấu của máu, khiến nước từ trong tế bào bị kéo ra khoảng gian bào, gây ra hạ Na+ máu do pha loãng (khi nồng độ glucose trong máu tăng thêm 5.5 mmol/L thì nồng độ Na+ máu giảm đi 1.6 mmol/L). Khoảng 10% bệnh nhân DKA có tình trạng hôn mê. Glucose trong máu cao dẫn tới tăng áp suất thẩm thấu trong máu (hyperosmolality), do vậy nước trong tế bào sẽ bị kéo ra ngoài, khiến tế bào mất nước. Các tế bào não và thần kinh mất nước sẽ gây ra các rối loạn về tâm thần. Hôn mê xảy ra khi áp suất thẩm thấu >330 mOsm/L (bình thường 280 – 295 mOsm/L). Áp suất thẩm thấu máu = 2 (Na+ K) + glucose/18 Bệnh nhân DKA có thể tăng triglyceride máu, do gan tăng sản xuất VLDL và giảm thanh thải VLDL do thiếu hụt insulin. VLDL là một lipoprotein vận chuyển triglyceride nội sinh trong máu, được tổng hợp tại gan.

Sự tăng tổng hợp VLDL tại gan là do:

(1) Sự giải phóng nhiều acid béo tự do trong gan dẫn tới tăng tạo thể ketone, gan sẽ tăng tổng hợp VLDL để vận chuyển triglyceride ra khỏi gan,

(2) Do insulin có tác dụng ức chế các protein tham gia lắp ráp hình thành VLDL (gồm apo B và protein vận chuyển tiểu thể triglyceride MTP), nên khi thiếu insulin sự ức chế này bị mất đi, kết quả là tăng hình thành VLDL trong gan,

(3) Giảm thoái hóa VLDL bởi sự giảm tổng hợp của lipoprotein lipase trong máu ngoại vi, bình thường insulin tổng hợp nên lipoprotein lipase.

Cần chú ý rằng, mặc dù Na+ huyết thanh giảm bởi sự pha loãng do tăng áp suất thẩm thấu gây ra bởi glucose, thì sự tăng triglyceride trong máu cũng sẽ ảnh hưởng tới phương pháp xét nghiệm Na+ trong huyết thanh, gây ra giảm giả tạo Na+ huyết thanh. Khi cơ thể rơi vào trạng thái căng thẳng (như nhiễm trùng), cơ thể sẽ tiết ra epinephrine (hay adrenaline), kích thích tế bào alpha đảo tụy giải phóng glucagon. Glucagon thúc đẩy quá trình tân tạo và giải phóng glucose trong gan, điều này càng làm tăng glucose trong máu, gây ra chuỗi các rối loạn như ở trên.

Lê Văn Công

Tài liệu tham khảo:

1. Phân tích xét nghiệm hoá sinh lâm sàng tập 1 - Lê Văn Công

2. Valerie C. Scanlon & Tina Sanders, Essentials of Anatomy and Physiology.

3. Gary D. Hammer & Stephen J. Mc Phee, Pathophysiology of disease.

4. Shirish M Kawthalkar, Essentials of Clinical Pathology.